Lo scorso 21 marzo, l’EMA (l’Agenzia Europea del Farmaco) ha approvato la commercializzazione di Awiqli, l’analogo dell’insulina (icodec) da somministrare settimanalmente. Si passerà da 365 iniezioni l’anno, ad appena 52. Sembra effettivamente essere una rivoluzione per i pazienti diabetici. Lo è davvero?
L’approvazione dell’insulina icodec
La diagnosi di diabete porta i pazienti a impallidire e a ripensare la propria vita in termini di iniezioni. Molte domande frullano in testa, una fra tutte: quando diventerò dipendente da insulina? Attualmente, nelle condizioni per cui è necessaria una somministrazione esogena dell’ormone, il paziente è costretto a fare almeno un’iniezione al giorno per soddisfare il fabbisogno di insulina basale, per 365 giorni l’anno.
Tutto, però, sta per cambiare: lo scorso 21 marzo, l’Agenzia Europea del Farmaco ha approvato la commercializzazione di Awiqli, prodotto dall’azienda farmaceutica Novo Nordisk. Si tratta di un analogo dell’insulina (icodec) che riesce a soddisfare la richiesta di insulina basale dell’individuo di un’intera settimana. Da 365 iniezioni l’anno si passerà a 52. La rivoluzione non è soltanto in termini di qualità della vita dei pazienti insulino-dipendenti, ma lo è anche in termini di sostenibilità ambientale: produrre Awiqli, infatti, ridurrà le emissioni di CO2.
Non solo: un annoso problema dei pazienti diabetici è la non aderenza alla terapia con un ritardo di inizio della stessa proprio a causa dei disagi causati delle iniezioni. Con Awiqli i pazienti saranno, tuttavia, più propensi a iniziare il piano terapeutico (per la gioia dei medici).
Insomma, la nuova insulina settimanale è una potentissima innovazione tecnologica in grado di cambiare l’esistenza di milioni di persone (solo in Italia si stima che i pazienti con diabete siano il 5,9% della popolazione, ovvero quasi 4 milioni di persone).
La sperimentazione clinica, condotta in 99 centri, in 12 paesi e con 582 pazienti affetti da diabete di tipo 1, e guidata dal gruppo di ricercatori inglesi del professore di endocrinologia David Russell-Jones (Università del Surrey, UK), ha raggiunto la fase III e ha testato l’efficacia dell’insulina icodec rispetto alla giornaliera degludec.
I risultati pubblicati nell’ottobre del 2023 su The Lancet si sono dimostrati incoraggianti: dopo 26 settimane, i livelli di emoglobina glicata (HbA1c) si sono ridotti in entrambi i gruppi e alla settimana 52 la riduzione media stimata della HbA1c è stata significativamente inferiore con icodec rispetto a degludec.
A fronte di ciò, l’insulina settimanale è stata approvata per il commercio dall’EMA: attendiamo ora anche l’approvazione da parte dell’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) per avere l’insulina icodec anche nel nostro Paese.
Per comprendere al meglio la rivoluzione bio-tecnologica di Novo Nordisk facciamo una panoramica sulle funzioni dell’insulina e sulla condizione diabetica.
Panoramica sull’insulina
Cos’è?
Partiamo dal principio. L’insulina è un ormone peptidico, ovvero è una sostanza (ormone) costituita da amminoacidi (peptidico) che ha un’azione su tessuti lontani dal luogo di produzione. Come ben noto, il processo di produzione dell’insulina ha sede nelle cellule β del pancreas, a loro volta facenti parte delle isole del Langerhans, quella porzione di tessuto pancreatico con funzione di ghiandola endocrina (che è solo il 3% del parenchima totale dell’organo).
Per arrivare all’insulina matura, costituita da una catena A e una catena B legata da ponti disolfuro, si parte dalla pro-pre-insulina, per poi giungere alla forma finale passando per la pre-insulina. Insieme all’insulina matura, nei granuli in cui essa è immagazzinata, è presente anche il peptide C (catena peptidica tagliata precedentemente): il dosaggio di quest’ultimo è utile a stabilire se e in quale misura il paziente diabetico produce insulina. Di norma, nel paziente diabetico con diabete mellito di tipo 1 i livelli di peptide C sono molto bassi.
Come agisce?
L’insulina è un ormone anabolizzante e ipoglicemizzante. Ciò significa che l’insulina favorisce tutti quei processi metabolici che “formano” molecole, abbassa la glicemia e agisce a livello sistemico.
Storicamente, l’insulina è stata spesso associata allo “zucchero nel sangue” rimarcando il suo ruolo fondamentale nel metabolismo dei carboidrati: ciò è vero in parte. L’insulina, infatti, agisce anche sui pathway metabolici di proteine e lipidi con effetti determinanti. Una prova di ciò sono le conseguenze della condizione diabetica, soprattutto nei casi di diabete mellito di tipo 2.
Molteplici sono i tessuti interessati dall’azione dell’insulina, primo fra tutti il tessuto muscolare. In tale tessuto l’insulina induce l’esposizione sulle membrane cellulari del trasportatore GLUT4, ovvero una proteina in grado di legare il glucosio presente nel sangue e di internalizzarlo per soddisfare le esigenze metaboliche del tessuto stesso. In più, nel tessuto muscolare l’insulina favorisce la sintesi proteica e la glicogenosintesi, ovvero la sintesi di glicogeno, omopolimero di glucosio usato dal nostro organismo per immagazzinare questo zucchero.
Nel tessuto adiposo l’insulina favorisce la captazione di glucosio e la lipogenesi (processo di produzione dei lipidi, i “grassi”). Mentre, nel tessuto epatico, similmente, l’ormone favorisce la glicogenosintesi, la lipogenesi e inibisce la gluconeogenesi (processo di sintesi del glucosio da substrati non glucidici).
Da questa brevissima panoramica ne vien fuori come l’insulina sia fondamentale per un corretto metabolismo non solo degli zuccheri, ma anche di proteine e lipidi.
Le molte sfumature del diabete
Essenziale è la funzione ipoglicemizzante dell’insulina. Facendo un passo indietro, si definisce glicemia la misura della concentrazione di glucosio (lo “zucchero”) nel sangue.
In condizioni di salute tale valore è compreso tra 70 e 120 mg/dl. Ma chiariamo sin da subito che la condizione di diabete fa riferimento a molteplici disturbi metabolici, diversi per meccanismi patogenetici, accomunati tutti dallo stato di iperglicemia: la glicemia, dunque, supera i valori sopracitati.
Nel fare diagnosi di diabete è importante dapprima rilevare lo stato di iperglicemia, misurandola. Si valuta, quindi, la glicemia plasmatica a digiuno, la glicemia plasmatica casuale e la glicemia plasmatica dopo due ore dall’assunzione di glucosio (test di tolleranza orale al glucosio).
A questo si aggiunge anche la misurazione del livello di emoglobina glicata, HbA1c, ovvero l’emoglobina (proteina quaternaria contenuta nei globuli rossi utile al trasporto di O2) che ha subìto un processo di glicosilazione (aggiunta di “zuccheri”) a causa dell’elevato contenuto di glucosio nel sangue.
Nel diabete si ha:
- Glicemia plasmatica a digiuno: ≥ 126 mg/dl
- Glicemia plasmatica casuale: ≥ 200 mg/dl
- Test di tolleranza al glucosio: ≥ 200 mg/dl
- HbA1c: ≥ 6,5 %
Di “diabeti” ne esistono di molte forme. Le due più diffuse sono il diabete mellito di tipo 1 e di tipo 2, ma a essi si aggiungono il diabete gestazionale tipico della gravidanza e le forme monogeniche di diabete, causate da difetti genetici in enzimi o altre proteine della produzione o della captazione dell’insulina.
Diabete mellito di tipo 1
Eziologia e patogenesi
Comunemente ci si riferisce spesso al diabete mellito di tipo 1 (DMT1) come il “più grave”, quello che “si manifesta prima”, quello “dipendente da insulina”.
Tali credenze sono presto smentite: il DMT1, infatti, può insorgere anche in età adulta e la dipendenza da insulina si associa anche al diabete mellito di tipo 2. Vero, però, è che la base patogenetica del DMT1 è di tipo autoimmune: ciò significa che, per vari motivi, il sistema immunitario del soggetto diabetico reagisce contro le sue stesse cellule β del pancreas, distruggendole e causando una progressiva incapacità delle cellule di produrre insulina.
A intervenire in questo processo sono i linfociti Th1 e Th2 che danno avvio a un processo infiammatorio a carico del pancreas: si parla appunto di insulite.
Più fattori concorrono a causare il cambio di casacca delle cellule immunitarie. Sicuramente, alcuni fattori predisponenti sono di origine genetica: a titolo d’esempio, sono determinanti alcuni polimorfismi (“varianti genetiche”) dei geni HLA, ovvero geni che codificano per l’MHC, un complesso proteico che è essenziale nella corretta e direzionata azione dei linfociti.
Alla genetica si associa l’ambiente: è stato dimostrato che alcuni virus (virus della parotite, del morbillo, della rosolia e della mononucleosi) possono mimare le proteine delle cellule β del pancreas in modo così efficace che i linfociti non riescono a distinguere ciò che è self da ciò che non lo è, inducendo il danno alle cellule dell’individuo.
Diabete mellito di tipo 2
Eziologia e patogenesi
Si sente spesso dire che questo tipo di diabete sia quello “degli adulti” e di “chi mangia tanti dolci”.
In effetti, l’insorgenza del diabete mellito di tipo 2 (DMT2) è strettamente legata all’obesità centrale o viscerale, ovvero quella in cui il tessuto adiposo si localizza a livello dell’addome. In più, il DMT2 è associato a un generale stato di insulino-resistenza.
L’insulina, come abbiamo visto, agisce su molteplici tessuti che a essa sono sensibili; in una condizione, invece, di insulino-resistenza tali tessuti non sono in grado di rispondervi in maniera efficace. Di conseguenza, tutti i pathway metabolici sono inefficienti e l’azione ipoglicemizzante dell’insulina non è svolta. Nel DMT2, dunque, si ha iperglicemia ma per ragioni differenti rispetto al DMT1 (in cui l’insulina non è più prodotta).
Lo stretto legame con l’obesità è dato dal fatto che il tessuto adiposo, contrariamente a ciò che si pensa, non è un tessuto inerte; anzi, è un organo endocrino a tutti gli effetti. Gli ormoni da esso secreti, le adipochine, sono fondamentali, ad esempio, per la regolazione della sensibilità all’insulina e della produzione di radicali liberi dannosi per le cellule e agiscono a livello ipotalamico dove intervengono nella regolazione del peso corporeo.
Ovviamente, nell’obesità la sbilanciata composizione corporea a favore del tessuto adiposo altera le sue funzioni endocrine e favorisce l’insulino-resistenza e, dunque, lo stato iperglicemico.
Ma se i pazienti con DMT2 continuano a produrre insulina, perché a un certo punto anche loro diventano dipendenti da quella esogena? La spiegazione è presto detta. Lo stato di iperglicemia indotta dall’insulino-resistenza (anche se l’insulina è prodotta, i tessuti non riescono a utilizzarla) porta il pancreas a rispondere con una iperplasia: esso aumenta le sue dimensioni, cercando di produrre più insulina per avere gli stessi effetti di una situazione sana.
Per questo, a uno stato di insulino-resistenza si associa uno stato di iper-insulinemia (aumentata concentrazione di insulina nel sangue). A lungo andare, le cellule β del pancreas stressate cessano di produrre insulina e il paziente necessita di un’iniezione esogena.
Fonte immagine: www.superagatoide.altervista.org
Insulina icodec: i dubbi e le speranze
Ora che abbiamo un quadro generale dei meccanismi che sottostanno allo sviluppo delle due forme di diabete più frequenti, ripartiamo dalla domanda iniziale e facciamo alcune considerazioni.
L’innovazione tecnologica della Novo Nordisk è innegabile e cambierà l’esistenza di molti. Da sottolineare, comunque, che l’insulina icodec è stata indicata come efficace per i pazienti con diabete mellito di tipo 2: le sperimentazioni riguardo il diabete mellito di tipo 1 sono attualmente in atto anche in Svizzera.
Se è vero che sono stati mostrati dati incoraggianti in merito ai livelli di emoglobina glicata in pazienti trattati con icodec rispetto al degludec, c’è da aggiungere che dallo studio di Russell-Jones è emerso un aumentato rischio di ipoglicemia per i pazienti trattati con l’analogo dell’insulina settimanale. A tal proposito, la Food and Drag Administration degli USA ha negato l’uso dell’icodec per il trattamento del diabete mellito di tipo 1 proprio a causa dell’elevato rischio di ipoglicemia.
Il generale entusiasmo per questa innovazione bio-tecnologica è comprensibile e ha delle solide ragioni. Per i pazienti insulino-dipendenti questa è davvero una rivoluzione. C’è, però, da sottolineare che il paziente diabetico ha bisogno di essere “flessibile”, ha bisogno cioè che l’iniezione di insulina sia correlata alle sue attività, che siano lo sport oppure un viaggio: con icodec a dosaggio settimanale, il paziente rischia di non poter più essere totalmente “libero”.
Per tirare le somme, possiamo affermare con certezza che la Novo Nordisk ha portato al mondo uno strumento che, di certo, va testato ancora, ma che sarà in grado di avere un forte impatto sulla società.
Bibliografia
- Guyton e Hall, Fisiologia medica, Trento EDRA, marzo 2023 XIV edizione, capitolo XIV.
- V. Kumar, A.K. Abbas, J.C. Aster, Robbins e Cotran. Le basi patologiche delle malattie, Lavis (TN) EDRA, settembre 2021 X edizione, capitolo XXIV.